Make your own free website on Tripod.com
  Doç. Dr. Murat Günaydın Tarafından hazırlanmıştır (2001)  
 

HUMAN HERPES VİRUS - 8 (HHV-8)

 
  GİRİŞ, TANIM ve TARİHÇE:  
 

Son yıllarda güçlü moleküler tekniklerin ortaya çıkması ile birlikte çeşitli insan neoplazmalarında herpes benzeri bir virus saptanmıştır. 1994 yılında Chang ve Moore Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)’lu hastaların Kaposi’s sarcoma (KS) dokularında ‘Represantional Difference Analysis’ gibi duyarlı moleküler bir teknikle Herpes benzeri DNA dizileri saptadılar. Bu dizilerin çoğu kısmen gama herpesvirinae, herpesvirus saimiri ve Epstein Barr virus (EBV) ile benzerlik göstermekteydi ve normal konakta bulunmuyordu. Daha sonraki çalışmalarda AIDS hastalarının KS olmayan dokularında da %15 herpes virus benzeri DNA tesbit etmişler ve buna başlangıçta KS-associated virus (KSHV) daha sonra da Human Herpes Virus 8 (HHV-8) ismini vermişlerdir. HHV-8’de EBV gibi gama herpes grubuna benzemektedir. Gama herpesviruslar  lenfositlerde latent infeksiyon gelişimi, hücre proliferasyonu  ve kanser gelişmesi ile ilişkilidir. Ancak tüm klinik ve epidemiyolojik belirginliğine karşın, bu tümörlerle olan ilişkisi çok açık değildir.

1872’de Moritz Kaposi, deriyi, müköz membranları ve çeşitli iç organları da içine alan çok merkezli pigmentli kırmızımsı-kahverengi sarkomaları tanımlamıştır. Doğu Avrupa ve Akdeniz ülkelerindeki yaşlı erkeklerde daha yaygın olmakla birlikte, sık görülmeyen ve yavaş ilerleyen KS, uzun yıllar gözden kaçmış, ilgi görmemiştir. Ancak Doğu Afrika siyah yerlilerinde sıklıkla çocukları etkilemeye başlaması, agresif ve endemik seyir göstermesi dikkatleri üzerine çekmiştir. 1981’de NewYork ve California’da homoseksüeller arasında ölümcül seyirli immün yetmezlikle beraber, aniden KS vakaları belirmiştir. Chang, Moore ve arkadaşları 1994 yılında herpes virus benzeri yeni dizileri tümör dokusunda rapor etmişlerdir. Bir çok çalışma ile bu yeni virus doğrulanmış, viral biyoloji, patogenez ve epidemiyolojisi ortaya koyulmuştur.

 
  SINIFLAMA ve BİYOLOJİSİ:  
 

HHV-8 DNA dizi analizleri ile EBV’e benzemesi, tipik gama herpes virus olduğunu düşündürmüştür, ancak baykuş maymunlarında lenfomaya neden olan herpes virus saimiri’ye daha fazla benzemesi, HHV-8’i Rhadinovirus genusu içine de sokmaktadır. Diğer bir HHV-8 benzeri virus ise, maymunlarda retroperitoneal fibromatoz nedeni olarak bulunmuştur.

HHV-8 genomu, y 165 kb büyüklüğünde 80 open reading frame bölgesi içeren tek bir segmentten oluşmaktadır. Bununla birlikte, G+C içeriği yönünden zengin, tekrarlanan 801 bp’lik bölgelerin mevcudiyeti karakteristiktir HHV-8 genlerinin 66 tanesi Herpesvirus replikasyon ve yapısal proteinlerini kodlar. Bazı HHV-8 proteinleri  ise insan hücrelerinin gelişmelerini düzenleyen genlerin proteinlerini taklit eder. Bunlar içinde ökaryot hücre regülatörü, kompleman bağlama, sitokin ve kemokin genleri ile benzer birçok gen vardır, bu ise HHV-8’in gelişiminde konak dizilerini kullanmasına olanak sağlar. Bu proteinler HHV-8 bağlantılı kanser gelişiminde rol almaktadır. İnfeksiyöz viral üretim hücre lizisi ve ölümü ile sonlanır. Latent infeksiyonda viral genom epizomal olarak kalır ve viral genomun sadece küçük bir kısmı eksprese edilir. Bir çok uyaran virusun litik aşamaya geçmesini reaktive edebilir ve bu da tekrarlayan hastalıklara neden olur.

HHV-8’in replikasyonu ve infeksiyöz gelişimini destekleyen bir çok hücre kültür sistemi geliştirilmiştir. Bunlar içinde en başarılı olanı kronik olarak infekte edilmiş AIDS ile bağlantılı vücut boşluğu lenfoma hücre (BCBLs) dizileridir. Bu hücrelerin forbol esterleri veya sodyum butiratla muamelesi sonucu viral litik siklus uyarılabilir ve küçük miktarlarda virus salınır.

 
  PATOGENEZ:  
 

HHV-8’in viral replikasyon aşamaları ve persistan olarak kaldığı yerler bilinmemekte, fakat viral DNA, tükrük ve semende, üretken olarak da periferal kan mononüklear hücrelerinde tespit edilmektedir. Bu da infeksiyonun lökositleri tuttuğunu ve onlarla yayıldığını düşündürmektedir. HHV-8’in KS veya diğer kanser gelişmelerini nasıl körüklediğinin mekanizması spekülatif olmakla birlikte, hücre siklus regülatuar proteinlerini ve sitokin benzeri yapıları  kodlayarak yol açtığı düşünülmektedir.

 
  EPİDEMİYOLOJİ:  
 

Gelişmiş ülkelerde sağlıklı çocuklarda ve yetişkinlerde HHV-8 infeksiyonları nadir görülür. Bununla birlikte Yunanistan ve İtalya’da yapılmış çalışmalarda yetişkinlerde % 5-20 arasında HHV-8 pozitifliği bildirilmiştir. Bu oran orta ve doğu Afrika’da % 30-60 arasında değişmektedir. Human Immunodeficiency Virus (HIV) ile infekte homoseksüellerin yaklaşık üçte birinde HHV-8 saptanırken, KS’u olan benzer grupta bu oran % 80’lere çıkmaktadır.

KS’nın eşlik ettiği HIV vakalarının  % 95’ten fazlası homoseksüellerde görülmektedir. KS lezyonları PCR ile HHV-8 pozitiftir. Bu HIV bağlantılı KS ve immun suprese transplantlarda , endemik Afrika KS’da, Doğu Avrupa ve Akdeniz ülkelerindeki KS vakalarında da geçerlidir.

Birçok epidemiyolojik araştırma KS patogenezinde yer alan  bu infeksiyöz ajanın cinsel yolla bulaştığını düşündürmektedir. Heteroseksüel ilişkide genital-genital ilişki ile bulaşma mümkün olmakla birlikte anal-genital seks bulaşmada daha önemli görülmektedir. Muhtemelen öpüşme ile de bulaşır, özellikle Akdeniz ve Afrika ülkelerindeki kişilerde önemli olabilir.  İtalya’da HIV ile infekte eşcinsel erkeklerde ve sağlıklı heteroseksüel erkeklerde nested PCR çalışmaları ile semende HHV-8 DNA dizileri gösterilmiştir. Bir çalışmada HHV-8 homoseksüel erkeklerin semeninde % 64 oranında saptanırken,  heteroseksüel erkeklerde gösterilememiştir. Diğer bir çalışmada ise HIV pozitif 99 erkeğin hiç birinin semeninde pozitiflik saptanmamıştır. Gelişmiş ülkelerde homoseksüel ve biseksüel erkekler infeksiyona daha duyarlıdır. Homoseksüellerde anal-genital, ve anal-oral bulaş olabilir. Cinsel partner sayısı ile de risk artmaktadır. Güvenli seks uygulamaları ile son yıllarda diğer cinsel yolla bulaşan hastalık (CYBH)’ larda olduğu gibi HHV-8’in bu yol ile  bulaşında azalma meydana gelmiştir. 

Bir çok HSV infeksiyonunda ve CYBH’ larda olduğu gibi prevalans yaşla birlikte artmakta ve  seksüel aktivitenin yüksek olduğu yıllarda pik yapmaktadır. Amerika Birleşik devletleri (ABD)’de oturan 2 yaşın altındaki çocuklarda HHV-8 litik antikoru % 0-5 oranında pozitif iken bu oran yetişkinlerde %16-28  olarak bulunmuştur.

Diğer yollar(HIV pozitif anneden vertikal geçiş, kan ve kan ürünleri transfüzyonu ile bulaş) ile HIV’i almış kişilerde % 0-5 gibi düşük oranlar tespit edilmiştir. Bu oran sağlıklı kan donörleri ve HIV ile infekte olmayan kişilerdeki oranlarla (% 0-8) benzerdir. Afrikadaki HIV pozitif ve negatif 3-12 yaş arasındaki çocuklarda HHV-8 infeksiyonu saptanmış ve etkenin vertikal geçişinin olabileceği bildirilmiştir. HHV-8 potansiyel olarak  kan yolu ile yada ortak enjektör kullanımı ile de  bulaşabilir, ancak bu net olarak bildirilmemiştir. Fakat böbrek transplantasyonunda, alınan organ ile alıcıya virusun bulaştığını bildiren çalışmalar vardır. HIV pandemisi ile birlikte özellikle doğu ve güney Afrika’da KS epidemisi ortaya çıkmıştır. Simpson ve arkadaşları tarafından yapılmış çeşitli gruplarda HHV-8 varlığının farklı yöntemlerle araştırıldığı bir çalışmanın bulguları tablo 1’de  verilmiştir.

DNA dizi araştırmalarına göre HHV-8 A, B, C olmak üzere  3 ayrı subtipe ayrılmaktadır. B ve C tipi çoğunlukla Afrika’daki KS hastalarında, tip A Akdeniz formunda görülür, ABD’de ise her üç tipi de görülebilmektedir.

HHV-8 epidemiyolojisinin tanımlanmasında PCR gibi yöntemlerin sınırlı bir değeri vardır. Çalışmaların direkt infekte dokuda yapılması, teknik olarak laboratuvar hatasına yol açabilmektedir. Serolojik  incelemelerde de, EBV ve HHV-8 antijen- antikor yanıtları arasında çapraz reaksiyon oluşabilme potansiyeli vardır. Litik ve latent HHV-8 antijenlerine karşı oluşan serum antikorlarını saptamak için immun floresan yöntemler geliştirilmiştir. Sık olmamakla  birlikte, bir çok populasyonda infeksiyonun prevalansını ve insidansını belirlemede kullanılmaktadır. Bu testlere dayanarak  yapılan retrospektif çalışmada, HIV (+) hastalarda kaposi sarkomu ortaya çıkmadan ortalama 33 ay önce HHV-8 serokonversiyonu gözlenebilmektedir. Diğer serolojik prevalans çalışmaları da bulaşın cinsel yolla olduğunu desteklemektedir. Kedes çalışmasında, latent antikorları indirekt floresan antikor tekniği kullanarak AIDS-KS hastalarında %80, HIV infekte homoseksüel erkeklerde %30, hemofili hastalarında ve transfüzyon uygulananlarda %2-4 ve sağlıklı kan donörlerinde %1-2 olarak bulmuştur. Bu çalışmaya ek olarak Kedes, HIV infekte kadınlarda %4 ve HIV ile infekte olmamış yüksek risk grubundaki kadınlarda %1 olarak latent antijen rapor etmiştir. Bu çalışmalara göre  latent antikorlar KS ile litik antikorlara göre daha fazla ilişkili, ve buna ters olarak litik antikorlar HHV-8 ile temasın indikatörü olarak latent antikorlara göre daha duyarlı gibi görülmektedir.

 
 

Gruplar

Test pozitifliği ve % oranları

 

ELISA (ORF65)

IFA

(latent antijen)

PCR

 

Sayı (%)

Sayı (%)

Sayı (%)

AIDS-KS

 

İngiltere/ABD

46/57 (81) 84/103 (81.5) 48/82 (59)

Uganda

14/17 (82)

 

 

Klasik Yunan KS

17/18 (94) 17/18 (94) 9/15 (60)

HIV (+) & KS (-)

 

Homoseksüel erkek

5/16 (31) 10/33 (30) 4/28 (14)

CYBH kliniğine başvuran kadınlar

  3/15 (20) 2/15 (13)

Hemofili

 

HIV (+)

0/28a 0/26 b 0/26 b

HIV (-)

1/56 a    

İntravenöz ilaç Kullanan

 

HIV (+)

2/38 0/38  

HIV (-)

0/25 0/25  

HIV (-) CYBH kliniğine başvuranlar

     
Homoseksüel erkek   8/65 (12)  
Heteroseksüel erkek   4/75 (5)  
Heteroseksüel kadın   2/26 (8)  
Ateş ve döküntülü çocuklar   0/24  
Kan donörleri      
İngiltere 3/174 (1.7)c 4/150 (3)  
ABD 6/117 (5)c 0/117  
Ugandalı Kontrol grubu      
HIV (+) 16/34 (47) 18/34 (53)  
HIV (-) 6/17 (350 9/17 (53)  
Yunanlı yaş/cins karşılaştırmalı kontrol grubu 3/26 (12)c 3/26 (12) 0/15
a: Edinburg’dan, b: Londra’dan, c: WB ile’de pozitif – Tablo, Lancet 1996. 348:1133-1138’den alınmıştır.
 
  KLİNİK BELİRTİLER:  
 

Akut HHV-8 infeksiyonun klinik belirtileri bilinmemektedir ve inkübasyon peryodu henüz belirlenememiştir. Normal sağlıklı bir birey ile, HHV-8 ile infekte bir kişinin ayrımı zordur, zira belirgin bir semptom yoktur. İnfekte yetişkin bir kişide virus çok düşük seviyelerde bulunur. En önemli problem, HHV-8 ile infekte bir kişide herhangi bir nedenle immun sistemin baskılanmasıdır. Bu nedenle AIDS, KS’un ortaya çıkışı için önem taşımaktadır.

AIDS’li erişkin hastalarda HHV-8 ile ilişkili olarak Kaposi sarkomu, multisentirik Castleman hastalığı ve primer effüzyon lenfoma olmak üzere 3 tip kanser türü tanımlanmıştır. KS, AIDS ile birlikte en sık görülen kanser türüdür.  Ancak HIV ile infekte olmaksızın, Akdeniz bölgesinde yaşayanlarda klasik KS ve tropikal Afrika’daki kişilerde de endemik KS görülür, ayrıca organ alıcılarında da transplantasyon sonrası KS gelişebilir.

KS bir veya daha fazla vasküler nodüllerin deride gözlenmesi ile karakterizedir, bunun yanı sıra mukoz membranlarda, iç organlarda, kısmen de akciğer ve biliyer sistemde gözlenebilir.

Endemik formunda, KS iyi huyludur ve çok az tanı koydurucu bulgular vardır. Histolojik olarak tümörler, iğsi  ve endotelyal hücreler, eritrositlerin damar dışına çıkışı ve farklı inflamatuar komponentlerden oluşur. HHV-8’e ait DNA ve RNA, KS lezyonundaki iğsi hücrelerin büyük çoğunluğunda bulunur, bu hücrelerin % 1-5’i litik olarak HHV-8 ile infektedir. Sağlıklı kişilerin tükrüğünde HHV-8 yoktur, HIV ile infekte KS’lu hastaların tükrüğü genellikle HHV-8 içerir ve Kaposi sarkomu olmayan HIV(+) hastaların tükrüğünde de HHV-8 bulunabilir. Tükrük örneklerinde  DNAase uygulaması ile HHV-8 dizileri yok edilememiştir, bu da HHV-8’in orofarinks veya oral kaviteye direne olan dokularda replike olabileceğini düşündürmektedir.

İlerlemiş AIDS’te KS, morbidite ve mortalite açısından fırsatçı infeksiyonlara göre daha az önemlidir. Lokalize anjiofoliküler lenf nodülü hiperplazisi veya Castleman hastalığı benigndir ve cerrahi müdahele ile iyileşir. Castleman hastalığı multisentrik olursa (atipik lenfoproliferatif deri bozukluğu), agresifdir, genelde ölümcül seyirlidir ve infeksiyöz komplikasyonlara, KS’na ve malign lenfomaya açıktır. Multisentrik Castleman hastalığı HIV ile bağlantılıdır.

Primer effüzyon lenfoma, predominant olarak AIDS’li hastalarda ortaya çıkan, genellikle bir primer tümör kitlesi olmayan, bir veya daha fazla vücut boşluğunda(plevral, perikardial ve peritoneal boşluklar) malign lenfomatöz effüzyon ile karakterize olan non hodgkin lenfomanın sık görülmeyen bir formudur. Agresif B hücre lenfoması olarak da bilinir.

Henüz kanıtlanmamış olsa bile, multiple myeloma’da olduğu gibi, bir çok deri kanserininde HHV-8 DNA’sı içerdiği ve ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Diğer akut veya kronik hastalıklar primer veya reaktif olmuş HHV-8 infeksiyonlarına atfedilmektedir. HHV-8 bu hastalıkları olan bir çok kişinin tümör dokularından tanımlanmış olmasına rağmen, açık etiyolojik ilişki henüz kurulamamıştır. Malignensilerin oluşumunda, hücresel büyüme faktörlerinin viral analogları aracılığı ile HHV-8’in indirekt rol oynayabileceği düşünülmektedir.

 
  TANI:  
 

HHV-8, araştırma laboratuvarlarında, EIA ve western immunoblotting  gibi serolojik testler ile  gösterilmiş ve PCR ile viral DNA dizileri tespit edilmiştir. KS’lu HIV hastalarının hemen hepsinde ve HIV (-) hastaların da çoğunda  HHV-8 DNA PCR ile pozitiftir.Ticari testler henüz yoktur ve virusun kültürü de kolay değildir. KS dokularında PCR ile pozitiflik saptansa bile bu lezyonlardan kültürlerde üretme problemi vardır.

 
  TEDAVİ VE KORUNMA:  
 

İnfekte vücut boşluğu lenfoma hücre dizilerinden salınan partiküller veya viral DNA sentezi çalışmalarına göre HHV-8, cidofovir’e  duyarlı, foscarnet ve ganciclovir’e orta derecede duyarlı, ancak acyclovir’e duyarlı değildir. HHV-8 ile bağlantılı malignensilerde tedavide ilaçların rolü yoktur. Küçük çaplı retrospektif çalışmalara göre AIDS’li hastalarda foscarnet veya ganciclovir tedavisi KS gelişimini azaltmaktadır. Bununla birlikte HHV-8 ile ilişkili hastalıklarda antiviral tedavinin yeri ve yararı henüz net değildir. Bu  konuda geniş çalışmaların yapılması gereklidir. HHV-8 için mevcut aşı yoktur, bu konuda yeterli çalışma da yoktur. Güvenli seks uygulamaları bulaşma yollarının başında gelen cinsel yolla bulaşı engellemektedir.

 
  KAYNAKLAR:  
 

Beral V, Peterman TA, Berkelman RL, Jaffe HW. Kaposi's sarcoma among persons with AIDS: A sexually transmitted infection? Lancet. 1990;335:123-128.

Biggar R, Rosenberg P, Cote T: Kaposi's sarcoma and non-Hodgkin's lymphoma following the diagnosis of AIDS. Int J Cancer. 1996;68(6):754-758

Cesarman E, Chang Y, Moore PS, et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-related body-cavity-based lymphomas. N Engl J Med. 1995;332:1186-1191.

Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Science. 1994;266:1865-1869.

Chang Y, Ziegler J, Wabinga H: Kaposi’s sarcoma-associated herpes virus and Kaposi’s sarcoma in Africa. Arch Intern Med. 1996;156(2):202-204

Davis DA, Humphrey RW, Newcomb FM, et al. Detection of serum antibodies to a Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-specific peptide. J Infect Dis. 1997;175:1071-1079.

Gao SJ, Alsina M, Deng JH, et al: Antibodies to Kaposi’s sarcoma-associated herpes virus(human herpes virus 8)  in patients with multiple myeloma. J Infect Dis. 1998;178(3);846-849

Gao SJ, Kingsley L, Hoover DR, et al. Seroconversion to antibodies against Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-related latent nuclear antigens before the development of Kaposi's sarcoma. N Engl J Med. 1996;335:233-241.

Goedert JJ, Kedes DH, Ganem D: Antibodies to human herpesvirus 8 in women and infants born in Haiti and  the USA. Lancet. 1997;349:1368

Greenblatt RM. Emerging Infectious Diseases Kaposi’s sarcoma and Human Herpesvirus-8. Infect Dis Clin of North America. San Francisco. 1998; 12(1):63-82.

Herrada J, Cabanillas F, Rice L, et al. The clinical behavior of localized and multicentric Castleman disease. Ann Intern Med. 1998;128:657-662.

Huang YQ, Li JJ, Kaplan MH, et al. Human herpesvirus-like nucleic acid in various forms of Kaposi's sarcoma. Lancet. 1995;345:759-761.

Kedes DH, Ganem D. Sensitivity of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus replication to antiviral drugs. J Clin Invest. 1997;99:2082-2086.

Kedes D, Operskalski E, Busch M, et al: The seroepidemiology of human herpesvirus 8 (Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus): Distribution of infection in KS risk groups and evidence for sexual transmission. Nat Med. 1996;2(8):918-924

Kedes D, Ganem D, Ameli N, et al: The prevalence of serum antibody to human herpesvirus 8 (Kaposi sarcoma-associated herpesvirus) among HIV-seropositive and high-risk HIV-seronegative women. JAMA. 1997;277(6):478-481

Koelle DM, Huang M-L, Chandran B, et al. Frequent detection of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) DNA in saliva of human immunodeficiency virus-infected men: Clinical and immunologic correlates. J Infect Dis. 1997;176:94-102.

Leach CT, Frantz C, Head DR, et.al: Human herpes virus 8 (HHV-8) associated with small noncleaved cell lymphoma in a child with AIDS. Am J Hematol. 1999;60(3):215-221

Lennette ET, Blackbourn DJ, Levy JA. Antibodies to human herpesvirus type 8 in the general population and in Kaposi's sarcoma patients. Lancet. 1996;348:858-861.

Lin J-C, Lin S-C, Mar E-C, et al. Is Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus detectable in semen of HIV-infected homosexual men? Lancet. 1995;346:1601-1602.

Lisitsyn N, Lisitsyn N, Wigler M: Cloning the differences between two complex genomes. Science. 1993;259:946-951

Medveczky MM, Horvath E, Lund T, Medveczky PG. In vitro antiviral drug sensitivity of the Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus. AIDS. 1997;11:1327-1332.

Miller G, Rigsby MO, Heston L, et al. Antibodies to butyrate-inducible antigens of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus in patients with HIV-1 infections. N Engl J Med. 1996;334:1292-1297.

Moore PS, Chang Y. Detection of herpesvirus-like DNA sequences in Kaposi's sarcoma in patients with and those without HIV infection. N Engl J Med. 1995;332:1181-1185.

Moore P, Boshoff C, Weiss R, et al: Molecular mimicry of human cytokine and cytokine response pathway genes by KSHV. Science. 1996;274:1739-1744

Neipel F, Albrecht J-C, Fleckenstein B. Cell-homologous genes in the Kaposi's sarcoma-associated Rhadinovirus human herpesvirus 8: Determinants of its pathogenicity? J Virol. 1997;71:4187-4192.

Regamey N, Tamm M, Wernli M, et al: Transmission of human herpes virus 8 infection from renal Transplant donors to recipients.  N Engl J Med. 1998;339(19):1358-1363

Simpson GR, Schulz TF, Whitby D, et al. Prevalence of Kaposi's sarcoma associated herpesvirus infection measured by antibodies to recombinant capsid protein and latent immunofluorescence antigen. Lancet. 1996;348:1133-1138.

Smith M, Bloomer C, Horvat R, et al: Detection of human herpesvirus 8 DNA in Kaposi's sarcoma lesions and peripheral blood of human immunodeficiency virus-positive patients and correlation with serologic measurements. J Infect Dis. 1997;176(1):84-93

Straus SE. Human Herpesvirus type 8 (Kaposi’s sarcoma-Associated Herpesvirus). In: Mandell Gl, Bennett JE, Dolin R. (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Churchill Livingstone, New York. 2000:1618-1621.

Thomas J, Brookes L, McGowan I, et al: HHV8 DNA in normal gastrointestinal mucosa from HIV seropositive people. Lancet. 1996;347:1337-1338

Vieira J, Huang M-L, Koelle DM, Corey L. Transmissible Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) in saliva of men with a history of Kaposi's sarcoma. J Virol. 1997;71:7083-7087.

Viviano E, Vitale F, Ajello F, et al: Human herpesvirus type 8 DNA sequences in biological samples of HIV-positive and negative individuals in Sicily. AIDS. 1997;11(5):607-612

Whitby D, Smith NA, Matthews S, et al: Human herpesvirus 8: Seroepidemiology among women and detection in the genital tract of seropositive women. J Infect Dis. 1999;179(1):234-236

Zhong J-C, Metroka C, Reitz M, et al: Strain variability among Kaposi sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) genomes: Evidence that a large cohort of United States AIDS patients may have been infected by a single common isolate. J Virol. 1997; 71(3):2505-2511

 

 
 

ANA SAYFAYA DÖN