Make your own free website on Tripod.com
  Doç. Dr. Murat Günaydın Tarafından hazırlanmıştır (2001)  
 

HUMAN HERPES VİRUS - 6 ve 7  (HHV-6, HHV-7)

 
  GİRİŞ:  
 

Human herpesvirus (HHV) tip 6 ve 7 lenfotropik viruslar olup, henüz biyolojik ve klinik özellikleri tam manası ile açıklık kazanmamıştır. 1980’li yılların ortalarında, lenfosit kültür çalışmaları sonucu; T-lenfotropik retroviruslarının tanısı ile birlikte HHV-6 ve HHV-7 gibi yeni virusların keşfi de gerçekleşmiştir. HHV-6 ve HHV-7 Herpesvirinae familyasının üyelerindendir.

 
  HUMAN HERPES VİRUS TİP 6 (HHV-6)  
 

GENEL ÖZELLİKLER ve BİYOLOJİSİ:

 
 

Human herpesvirus tip 6, Ebstein-Barr virus (EBV)’un tanımlanmasından yaklaşık 22 yıl sonra, 1986 yılında Salahuddin ve arkadaşları tarafından, human B-lenfotropik virusu olarak adlandırılmıştır. Virusun genom yapısı Cytomegalovirus (CMV)’un genom yapısına yaklaşık 2/3 oranında benzemektedir. Bu nedenle herpesvirus beta alt grubuna dahil edilmiştir.

HHV-6, HIV replikasyonu ile ilgili  bazı in vitro çalışmalar esnasında saptanmıştır. Virus, AIDS’li ve lenfoproliferatif öyküsü olan 6 hastanın periferik kan mononüklear hücrelerinden izole edilmiştir. Başlangıçta insan B-lenfotropik virusu oduğu düşünülmüş ise de, HHV-6’nın gerçekte T-lenfotropik bir virus olduğu anlaşılmıştır. Virus roseola infantum (exanthem subitum, altıncı hastalık)’un en önemli etiyolojik ajanıdır. Virusun T ve B lenfositlerini infekte ettiği bilinir. HHV-6 infeksiyonu dünya çapında oldukça yaygın olup, bu infeksiyon çocukluk çağlarında geçirilmektedir. Erişkinlerin % 80’inden fazlası HHV-6 yönünden seropozitiftir. İnfantlarda ve çocuklarda akut infeksiyon; exanthem subitum (ES), lenfadenopati, ateş ve döküntü ile ortaya çıkar. Erişkinlerde, infeksiyöz mononükleoz (İM) tipi sendromlar, hepatit ve fokal ensefalit gibi olgular görülmektedir. HIV infeksiyonunu taşıyan bireylerin yaklaşık % 50’sinde retinal dokularında HHV-6 saptanmıştır. HHV-6 infeksiyonu sıklıkla, anneden geçen antikorların azalmasıyla birlikte çocukluk döneminde ortaya çıkar.

Virusun A ve B olmak üzere iki genetik varyantı tanımlanmıştır. HHV-6A ve HHV-6B; epidemiyolojik özellikler, üreme özellikleri ve antijenik özellikler açısından gösterdikleri farklılıklar; monoklonal antikor reaksiyonu, hücre kültürü tercihi ve restriksiyon enzim özelliklerine göre  ayrı değerlendirilmiştir. HHV-6A ve HHV- 6B’nin sınıflandırılmasında enzim haritalarından da faydalanılmıştır.  HHV-6B’nin 2 subtipi olabileceği ifade edilmiştir.

HHV-6A’nın herhangi bir hastalıkla ilişkisinin belirtilmemesine rağmen, HHV-6B çocukluk çağında ateş, ve bunu takiben döküntü ile karekterize olan exantem subitum’un etkenidir. Yine döküntüsüz febril konvülziyonun önemli bir nedenidir. İleri yaşlarda ise İM benzeri sendromlar, fokal ensefalit ve immun suprese kişilerde pnömoni ve dissemine hastalıklarla birlikte görülebilir.

Yapılan in vitro çalışmalar, HHV-6 ile infekte hücrelerin T-hücre marker’larını taşıdığını göstermiştir. Virus predominant olarak T lenfositler, bununla birlikte farklı orijinli  megakaryositler, monositler, makrofajlar ve B lenfositler gibi insan embriyonik glial hücrelerini infekte etme yeteneğine sahiptir. Virus, tükrük ve muhtemelen genital sekresyonlarla bulaşabilir. HHV-6’nın ilk infeksiyondan sonra latent kalabilmesi ve yaşamın ileri dönemlerinde reinfeksiyon gösterebilmesi  karakteristik özelliğidir.

 
 

MORFOLOJİ, GENOM YAPISI ve REPLİKASYON:

 
 

HHV-6 yapısal özelliği, genom organizasyonu ve ekspresyonu açısından tipik bir herpesvirus’tur. Fiziksel ve biyolojik karakter açısından diğer herpesviruslere benzer; çift iplikli 159,000 bp büyüklüğünde  DNA genomuna sahip, yaklaşık 200 nm çapında zarflı bir virustur. Virusun konağı sınırlıdır, hücre kültüründe virusun yavaş dağılımı nedeniyle uzun bir üreme siklusu söz konusudur. Doğal konak insandır. Viruslar salgı bezlerinde ve lenforetiküler hücrelerde latent olarak kalabilir.

Virion, zarf, tegüment, kapsid ve kor olmak üzere dört farklı yapısal birimden oluşmuştur.  İnce kesitlerde trilaminar, yaklaşık 120 nm çapında ozmofilik halka görünümündedir. Zarf içindeki ikozahedral kapsid 100 nm çapındadır. Negatif boyalı preparatlarda kapsomerlerin belirli bir sırada dizili olduğu görülür. Toplam 162 kapsomerlidir. Zarf ve kapsid arasındaki tegüment bölgesi hakkında ki bilgiler oldukça az olup, bazı proteinleri içerdiği bilinmektedir. Son zamanlarda özellikle elektron-kriyo mikroskobu ile yapılan çalışmalar sonucu, incelenen üç boyutlu yapının boya ve fiksasyonsuz direkt incelenmesine olanak sağlamıştır.

Virion’un yüzey glikoproteinleri virusun hücrelere adsorbsiyonunda ve penetrasyonunda önemli rol alır. Kapsid ve bazı tegüment proteinleri viral, transkripsiyon ve replikasyon olaylarının gerçekleştiği nükleusa göç ederler. Virus DNA’sı infeksiyon boyunca konak hücrenin RNA polimeraz-II enzimi tarafından mRNA şeklinde transkripte edilir.  

Virus hücre içine girdikten sonra, soyunma işlemi gerçekleşir ve genom nükleusa girer. İlk olarak erken proteinlerin sentezi gerçekleşir. Virusun protein sentezi, tegüment proteinleri tarafından artırılır.  Bazı erken proteinler virus genlerinin düzenleyicilerini trans-aktive eder. Böylece erken ve geç proteinleri kodlayan genlerin ekspresyonunu başlatmış olurlar. Erken proteinler DNA replikasyonu için gerekli enzimleri, geç proteinler ise yapısal proteinleri içerir. Her iki yapı temelde virion proteinlerini kodlar. Geç genlerin ekspresyonu için, fonksiyonel erken proteinlere ihtiyaç vardır. Özellikle DNA replikasyonu için geç genlerin yüksek seviyelerine ihtiyaç duyulur. Viral DNA konak hücre genomunda toplanır, ve böylece infekte olan T lenfositleri latent form oluşturmaya zemin hazırlar.

 
  EPİDEMİYOLOJİ:  
 

Yapılan ilk çalışmalarda, HHV-6 seroprevalansının yalnızca immunkompromize hasta populasyonlarında yüksek olduğu bildirilmiştir. Daha sonraki çalışmalar, infeksiyonun 2 yaşın altındaki çocukların hemen hepsinde tanımlandığını göstermektedir.

Virusa spesifik maternal antikorlar, doğumdan sonra infantlarda belirli oranlarda mevcut olup koruma sağlar. Yeni doğan infantların % 90’ından fazlası maternal antikorların transplasental geçişinden dolayı, HHV-6 IgG antikoru açısından  seropozitiftir. Maternal antikor yaşamın ilk yılı içersinde gittikçe azalır, ve  buna bağlı olarak infeksiyon oranı da artar.  Özellikle 6-24 aylık çocuklarda HHV-6 infeksiyonu görülme olasılığı yüksektir.

Prevalans 4-6. aylarda doğum sonrasına göre belirgin olarak düşüktür (%0-60). 12. aya kadar çocukların % 60-90’ı HHV-6 antikorlarına sahiptir. Yapılan çeşitli çalışmalarda 3-5 yaşına kadar olan çocukların % 80-100’ünün seropozitif olduğu gösterilmiştir. İnfeksiyonun  cinsiyet, büyüme, gelişme, sosyo-ekonomik durum ve coğrafik yerleşim özelliklerine bağlı olmadığı da kaydedilmiştir. İnfeksiyon, çocuklarda mevsimlere bağlı olmaksızın bütün bir yıl boyunca gözlenebilirse de yaz ve sonbahar aylarında daha sık görülmektedir.

Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde 2427 olgu üzerinde yapılan bir çalışmada; PCR ile HHV-6 DNA’sı araştırılmış, Çocuklarda 1. ayda %10 olan pozitiflik, 1. yılın sonunda   %66 olarak bulunmuştur. HHV-6A ve HHV-6B varyantları arasında ki farklılık serolojik yöntemlerle belirlenememiştir.  Ancak moleküler yöntemler açıklık kazandırabilmiştir. Bu yöntemlerle her iki varyantın  farklı populasyonlarda ki dağılımları incelenebilmiştir. HHV-6A ve HHV-6B; immunkompromize hastaların periferik kanlarından ve diğer nedenlerle oluşan kronik hastalardan saptanmasına rağmen, sağlıklı bireylerde ve çocuklarda özellikle B varyantı izole edilmiştir. Çocuklarda görülen hemen bütün primer infeksiyonlarda B varyantı tespit edilmiştir. HHV-6B’nin klinik sendromlarla ilişkisi kesin olmasına rağmen, HHV-6A’nın herhangi bir hastalıkla ilişkisinin olmadığı belirtilmiştir. Ülkemizde de Yalçın ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada 16 böbrek tranplantasyon hastası ve 16 kontrol grubu değerlendirilmiştir. Hasta grubunun 1’inde HHV-6A, 7(%44)’sinde HHV-6B, ve 3(%19)’ünde HHV-7 saptamışlar, kontrol grubunda ise bu değerleri sırasıyla 0, 6(%38), ve 3(%19) olarak tesbit etmişlerdir.Yapılan çalışmalara göre, HHV- 6’nın intrauterin veya perinatal bulaşı mümkün iken, pek çok infeksiyonun yaşamın ilk birkaç yılında tükrük salgısı ile olduğu ifade edilmiştir. Yapılan moleküler çalışmalar sonucu, etkenin genellikle annenin tükrüğü ile bulaştığı bildirilmiştir. Tükrük bezlerinde ki persistan infeksiyon ve tükrük salgılanması diğer kişiler için de infeksiyonun muhtemel kaynağıdır.

 
  PATOGENEZ:  
 

HHV-6 muhtemelen infekte tükrüğünün  oral, nazal veya konjonktival mukozaya teması  ile bulaşır.  HHV-6 infeksiyonu 6 aydan küçük çocuklarda klinik olarak yaygın değildir. Bu durum maternal antikorların varlığına bağlıdır. 2-4 haftalık bir inkübasyon peryodundan sonra viremi ortaya çıkar. Ateşe  bağlı prodromal semptomlar 39oC’nin üzerinde meydana gelir.  2-4 gün sonra ateş düşer,  hastaların çoğunda döküntü görülür. Nörolojik tablolar virusun santral sinir sistemi (SSS)’ne doğrudan etkisi iledir. Virus PCR ile BOS’ta gösterilebilir. Primer infeksiyon bölgesel lenfoid doku ve orofarenks’ten, perifal kan mononükleer hücre populasyonlarına yayılır.

Akut infeksiyondan sonra, HHV-6 monositlerde, makrofajlarda ve muhtemelen tükrük bezlerinde, böbreklerde, akciğerlerde ve SSS’nde latent olarak kalır.

Primer infeksiyon esnasında HHV-6’nın lenfositlerde bulunmasına rağmen, sağlıklı bireylerde konvelasan dönemde kolaylıkla monosit makrofojlarında tespit edilebilir. Human Immunodeficiency Virus tip 1 ( HIV-1) ve HHV-6’nın birliktelikleri dikkat çekici olup, bu sinerji potansiyel olarak önemlidir.  Her iki virus in vitro CD4+  lenfositlerini infekte eder ve replike olurlar. HHV-6 infeksiyonu; lenfositlerin ve natural killer hücrelerinin CD4-subpopulasyonlarında CD4+  ekspresyonunu indükler. Bu durum ise  HIV-1’in girişi için uygun bir ortam hazırlar. Bununla birlikte, HHV-6, HIV-1’in transkripsiyon ve replikasyonunu hızlandırır. Ters olarak HIV-1, HHV-6 geninin ekspresyonu ve replikasyonunu düzenler. İlerleyen HIV infeksiyonu ile birlikte immun yetmezlik HHV-6’nın geçişine ve yayılımına olanak sağlar.

 
  KLİNİK BELİRTİLER:  
 

Exanthem Subitum (Roseola infantum, Altıncı hastalık) (ES):

ES süt çocuklarında ve küçük çocuklarda görülen bir hastalıktır. 1950 yılında, etkenin süt çocuklarının serumundan duyarlı bireylere inokülasyon ile bulaştığı gösterilmiştir. Patojen 1988 yılında Yamanishi ve arkadaşları tarafından akut infeksiyon etkeni olarak gösterilmesine kadar tanımlanamamıştır. Yapılan çalışmalarda HHV-6’ nın ES’un önemli bir etkeni olduğu ifade edilirken, HHV-7’nin de diğer bir etken olduğuna işaret edilmiştir.

Hastalığın prodromal dönemi genellikle asemptomatiktir.  Karakteristik olarak; orta derecede solunum yollarına ait semptomlar, hafif boğaz inflamasyonu; nadiren servikal ve oksipital lenfodenopati görülebilir. Çocukların bir kısmının göz kapaklarında ödem gözlenebilir. Prodromal dönem esnasında infeksiyona ilişkin bulgular çok açık değildir. Genellikle respiratuar viral infeksiyon olarak algılanmaktadır. Hastalığın klinik habercisi ortalama 39oC (38-40oC) ateştir. Bazı çocuklarda ateşli dönemde huzursuzluk ve iştahsızlık görülebilir. Bu dönemde çocukların % 5-10’unda konvülziyon gelişebilir. Sık olmamakla birlikte; boğaz ağrısı, karın ağrısı, kusma, ishal gözlenebilir. 3-5 gün süren ateş aniden düşer, nadiren 24-36 saat içerisinde de düşüş gözlenebilir. Ateşin ortadan kalkmasıyla birlikte, 12-24 saat içerisinde döküntü ortaya çıkar. Saatler ve günler süren eritamatöz maküler veya makülopapüler döküntüler gözlenir. Gövdede hafif sınırlı, pembe, 2-5 mm büyüklüğünde lezyonlar şeklinde başlar, ve genellikle boyun, yüz ve ekstremitelerin proksimal kısımlarına doğru yayılır. Genellikle kaşıntılı olmayıp, vezikül veya püstül gelişmez. Döküntüler 3-4 gün içinde  solar. Döküntü ismine uygun olarak gül (roseola) rengindedir ve bu özellik oldukça ayırt edicidir. Sayılan karakteristik özelliklerine rağmen ES; rubella, kızamık veya eritema infeksiyozum gibi ekzantemlerle karıştırılabilir. Orta derecede öksürük, farenjit, servikal lenfodenopati ve otitis media gözlenebilir. Hastaların %50’sinden fazlasında diyare meydana gelebilir. Yapılan çalışmalarda  atipik lenfositoz ve buna bağlı nötropeni tanımlanmıştır. Hastalığın seyri genellikle iyidir, fakat konvülsiyon, menenjit, ensefalit gibi ciddi  komplikasyonlara yol açabilir.

Süt çocuğu Ateşi:

Süt çocuklarında primer HHV-6 infeksiyonunun, ES’dan daha  sık görülen şekli döküntü olmaksızın ortaya çıkan ateştir. Süt çocukları ve küçük çocuklarda ortaya çıkan ateşin en önemli etkenlerinden biri HHV-6’dır. Bu infeksiyonlarda yaygın olarak, huzursuzluk, otitis media, solunum yolu semptomları ve diyare ortaya çıkabilir. Ateşli olguların % 3-13’ünde  konvülsiyon görülür.  

Konvülsiyon:

HHV-6 süt çocuklarında büyük oranda konvülsiyona neden olur. Bu olay sadece infeksiyonun provake ettiği yüksek ateşten kaynaklanmaz. Virüs santral sinir sisteminde replike olmaktadır. HHV-6 DNA’sı PCR analizi ile yaygın olarak Beyin omurilik sıvısı (BOS)’nda saptanabilir. Virus yalnızca akut primer infeksiyon esnasında değil, yıllar sonra da saptanabilir. 

Ensefalit ve Diğer Nörolojik Bozukluklar:

Exanthem subitum’un  ensefalit komplikasyonu ile ilgili raporlar, HHV-6’nın yüksek derecede nörotropik olduğunu göstermektedir. Tanısı konulmamış fokal ensefalitli hastaların BOS’nda HHV-6 DNA’sının direkt tanımlanmış olmasına rağmen, bir olguda virüs beyin parankimasında tespit edilmiştir. HHV-6’nın sıklıkla SSS’de saptanması; diğer akut ve kronik nörolojik sendromlardaki  ensefalit olgularındaki  belirli özellikleri komplike etmesi yönünden dikkat çekicidir. Bu problem multiple sklerozis (MS)’li hastaların beyninde saptanan HHV-6’ya ilişkin son tartışmaların  kaynağını oluşturmaktadır. Kanıtlanmamış olmakla birlikte, aktif HHV-6 infeksiyonu, SSS’de inflamatuar hasara bağlı olarak  demiyelinizasyon geliştirir.  

İnfeksiyöz Mononükleozis:

Epstein-Barr virüs klasik infeksiyöz mononükleozis’in en yaygın nedeni olmasına karşın, benzer sendromlar diğer organizmalar tarafından da gerçekleştirilebilir. Human lenfotropik bir  virüs olan HHV-6’da, mononükleozis’e benzer sendromlara neden olabilir. EBV’e bağlı  infeksiyoz mononükleozis’te lenfadenopati 4-6 haftada sonlanır. HHV-6’da ise persistan veya rekürren lenfadenopati aylarca sürebilir Heterofil antikorun negatif olduğu bazı  mononükleoz benzeri tablolarda HHV-6 ile birlikteliği gösterilmiştir. 

Hepatit:

Aminotransferaz seviyelerindeki yükselmeler ES’un yaygın bir özelliği değildir. Fakat yenidoğan ve çocuklarda primer HHV-6 infeksiyonu sonucu bazı hepatit olguları rapor edilmişir, bunların bazıları  fulminan tiptedir.

İmmunkompromize Konaklarda İnfeksiyon:

Diğer Herpesviruslarda olduğu gibi, hücresel immun defektler HHV-6’nın replikasyonuna olanak sağlar. Bu tür olgular, çok sayıda hasta populasyonunda görülmekte ve çelişkili sonuçlara yol açmaktadır. Bazı çalışmalarda; HHV-6’ya ait spesifik antikor titrelerindeki artış, PCR ile periferik kanda viral DNA’nın yüksek oranları veya akut ret gösteren renal transplant alıcılarının böbrek biyopsilerinde viral antijen varlığı gösterilmiştir.

Pnömonili kemik iliği transplant alıcılarının akciğerlerinde yüksek seviyede HHV-6 DNA’sı tespit edilmiş, fakat bu hastaların diğer fırsatçı patojenlere de sahip olduğu ifade edilmiştir. Transplant alıcılarında pnömoninin daha önemli bir nedeni Cytomegalovirus olup,  genellikle infekte akciğerde HHV-6 ile birlikte bulunur. HHV-6, HIV ile aynı CD4+ hücre tropizmine sahiptir. İn vitro HHV-6 ve HIV arasındaki sinerji gösterilmiştir, dolayısla, HHV-6 varlığı HIV gelişimini indükler. HHV-6 infeksiyonu, ilerlemiş AIDS olgularında geniş oranda yayılım gösterir. HHV-6, HIV infeksiyonu gelişimini artırır. AIDS’in klinik gelişiminde HHV-6’nın bir kofaktör role sahip olduğu da dikkat çekmiştir. Epidemiyolojik çalışmalarda ise, HHV-6 için AIDS’in  kofaktör rolü doğrulanamamıştır.  Bunun yanısıra AIDS hastalarında HHV-6 ile ilişkili fırsatçı herhangi bir infeksiyon etkenine rastlanmamıştır. AIDS döneminde HHV-6’nın direkt yayıldığını ifade eden tutarlı bir bilgi yoktur.

HHV-6 çeşitli lösemi ve lenfoma olgularında da birliktelik göstermiştir. Daha ilginç olarak, Hodgkin hastalığının nodüler sklerozan tipinde, EBV DNA’sının saptanamadığı olgularda yüksek titrelerde HHV-6 DNA’sı gösterilmiştir. Ancak bu bilgiler diğer çalışmalarla doğrulanmamıştır.   

Kronik Yorgunluk Sendromu:

Yapılan ilk çalışmalarda, kronik yorgunluk sendrom (KYS)’lu hastaların tükrük ve periferik kanlarında HHV-6 seroprevalansının sağlıklı kontrol gruplarından daha yüksek olduğu saptanmıştır. Ancak daha sonraki çalışmalarda kontrol grupları ile KYS’u olan hasta gruplarında, HHV-6 seroprevalansı  ve  HHV-6 antikor titreleri arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır.

Bazı çalışmalarda, HHV-6 ile histiyositik iki hastalık (Langerhans hücre histiyositozis’i ve masif lenfadenopatili sinus histiyositozis-Rosai-Dorfman hastalığı) arasında  ilişki saptandığı belirtilmektedir.

 
  TANI:  
 

Serolojik Tanı:

Ticari olarak mevcut olan serolojik testler HHV-6’ya karşı oluşmuş spesifik immünoglobulin G (IgG) antikorlarını belirleyebilir, fakat A ve B varyantlarını ayırt edemez. HHV-7 ile aralarında  çapraz reaksiyon olabilir. İki yaşın altındaki çocuklarda sonuç genellikle pozitiftir. Tek bir HHV-6 serolojik test sonucu çok anlamlı değildir, 2-3 haftalık bir dönemde alınan serum örneklerinde, HHV-6 IgG antikorlarının negatiften pozitife serokonversiyonu, primer infeksiyonun önemli bir kanıtıdır. Dört kat artış veya azalış gösteren HHV-6 IgG antikorları  aktif HHV-6 infeksiyonunu (primer veya reaktivasyon) gösterir.

HHV-6 için IgM testlerinin, akut infeksiyon tanısında çok yararlı olmadığı bildirilmiştir. HHV-6 IgM, hastalığın 5-7. gününde tipik olarak yükselir. 2-3 hafta içerisinde pik düzeye ulaşır ve 2 ay içerisinde normale döner. IgM testleri, akut HHV-6 infeksiyonun net bir şekilde tanımlanması için yeterli değildir. Genel populasyonda HHV-6’nın yüksek prevalans göstermesinden dolayı, tek bir HHV-6 IgG pozitifliği akut infeksiyonun tanısı için ayırt edici değildir. CMV antikorlarının HHV-6 ile çapraz-reaksiyon göstermesi, HHV-6 infeksiyonunun tanısında CMV infeksiyonunun gözardı edilmemesini gerektirir. Laboratuvar bulgularına göre, lökositler  ES’lu çocuklarda ateşin ilk bir kaç gününde 8000-9000/mm3 civarında bulunabilir. Bu durum ekzantem  görülene kadar devam eder ve lökositler 4000-6000/mm3’e düşer. BOS’nda glukoz normal düzeyde  ve  protein seviyesi  hafif yüksektir . 

Virus’un Tanısı:

HHV-6 virüsü periferik kan mononüklear hücre kültürlerinden izole edilebilir. Virus kord kanı lenfositlerinde pasajlanabilir. Sağlıklı daha ileri yaştaki çocuklarda ve erişkinlerde HHV-6’nın izolasyonu çok yaygın değildir. Antijene spesifik monoklonal antikorlar, in situ hibridizasyon ile dokularda HHV-6’nın saptanmasını sağlar, fakat bu yöntem genellikle  zordur. Serum, plazma veya BOS’da HHV-6 DNA’sı için yapılan kantitatif ve kalitatif PCR teknikleri patolojik olarak virüs seviyelerini belirlemede kullanışlıdır, fakat bu testlerin  önemi tam belirli değildir.

 
  TEDAVİ:  
 

HHV-6 izolatlarının antiviral ilaçlara karşı duyarlılıkları üzerinde çeşitli çalışmalar yapılmıştır. In vitro çalışmalarda virusun sensitivitesinin Cytomegalovirus’e paralel olduğu bildirilmiştir: asiklovir etkili, gansiklovir yanıtı değişken bulunmuştur, foskarnet farmakolojik açıdan anlamlı konsantrayonlarda inhibitör özelliğe sahiptir. İn vivo dozların CMV’de uygulandığı gibi olabileceği düşünülmektedir. Transplantasyon sonrası pnömoni, multiple sekleroz ve ensefalit’li hastalar üzerinde prospektif çalışmalara  ihtiyaç duyulmaktadır.

 
 

HUMAN HERPES VİRUS TİP 7 (HHV-7)

 
 

BİYOLOJİ ve PATOGENEZ:

 
 

Frenkel ve arkadaşları 1990 yılında, sağlıklı bir bireyin periferik kan mononüklear hücrelerinde yeni bir herpes virüs tespit etmişlerdir. Virus beta-herpesvirus alt grubuna aittir. HHV-6 ile temelde benzer yapıdadır ve CMV ile aynı homolojiye sahiptirler.  Virüsün epidemiyolojisi ve DNA dizisi belirlenmiştir. HHV-7’nin insanlarda hastalık etkeni olarak nasıl bir rol  oynadığı henüz bilinmemektedir. HHV-7 aktifleşmiş kord kanı veya periferik kandaki CD4+ lenfositlerini infekte eder. Gerçekte CD4, HHV-7 için hücresel reseptörün bir bileşenidir. HHV-7 dolaşımda olan CD4+ hücrelerinde persistan olarak kalır.  T hücre aktivasyonu ile latent formdan aktif hale indüklenebilir.  HHV-7, HHV-6’ya benzer nükleik asit homolojisine sahiptir. Ancak antijenik yakınlık  ve seroloji açısından bu homoloji yeterli değildir. İki HHV-7 geni, kemokinlerin putative G-çifti protein reseptörlerini kodlar. Kesin ispat edilememekle birlikte, bu yapıların viral  infekte hücreleri artırabileceği bildirilmiştir.

 
 

EPİDEMİYOLOJİ:

 
 

HHV-7, 5 yaşına kadar  hemen bütün bireyleri infekte etme özelliğine sahiptir. HHV-6 infeksiyonlarına göre, daha ileri yaşlarda pik seviyeye ulaşır. Seropozitif erişkinlerin % 60-80’inde tükrükten izole edilmiştir. Periferik kan hücrelerinde PCR gibi yöntemler ile gösterilmiş olması, yatan hastalarda kan yoluyla bulaşın önemli olabileceğini düşündürmektedir. HHV-7 tükrüğün kommensal  bir konağıdır. Etkenin kolayca yayılımı aşırı miktarda tükrük sekresyonuna bağlıdır. HHV-6’ya karşı oluşmuş antikorların HHV-7’ye karşı koruma sağlamadığı bildirilmiştir.

 
 

KLİNİK BELİRTİLER:

 
 

HHV-6 ve HHV-7 arasındaki biyolojik ve epidemiyolojik yakınlık bu iki virusun benzer klinik özellikleri paylaştıklarını ifade etmektedir. HHV-7 izolatlarında ensefalit ve hepatitin daha geniş ölçülerde gözlendiği, hastalığın hala belirlenememiş spektrumunun bu virus tarafından desteklendiği yapılan çalışmalarda belirtilmiştir. HHV-6’dan farklı olarak daha düşük derecede bir ateş mevcudiyeti ve bu sürenin bir miktar daha kısa oluşu dikkat çekicidir.

 
 

TANI:

 
 

HHV-7’yi araştırmak için spesifik serolojik testler, antijen belirlenmesi ve PCR testleri mevcuttur, ancak bu sistemler ticari değildir. Bu nedenle virusun biyolojisi ve yapısı yalnızca araştırma laboratuvarlarında çalışılabilmektedir.

 
  TEDAVİ:  
 

İn vitro HHV-7 replikasyonu sonucunda, foskarnet’in yeterli konsantrasyonlarının etkeni inhibe ettiği bildirilmiştir. İn vivo uygulamalara ait bilgi yeterli değildir.

 
 

KAYNAKLAR:

 
 

Ablashi DV, Balachandran N, Josephs, SF, et al. Genomic polymorphism, growth properties, and immunologic variations in human herpesvirus-6 isolates. Virology. 1991;184:545-552.

Adams O, Krempe C, Kogler G, et al: Congenital infections with human herpesvirus 6. J Infect Dis. 1998;178(2):544-546

Akashi K, Eizuru Y, Sumiyoshi Y, et al. Brief report: Severe infectious mononucleosis-like syndrome and primary human herpesvirus 6 infection in an adult. N Engl J Med. 1993;328:168-171.

Asano Y, Yoshikawa T, Suga S, et al. Clinical features of infants with primary human herpesvirus-6 infection (exanthem subitum, roseola infantum). Pediatrics. 1994;93:104-108.

Asano Y, Yoshikawa T, Suga S, et al. Fatal fulminant hepatitis in an infant with human herpesvirus-6 infection. Lancet. 1990;335:862-863.

Black JB, Schwarz TF, Patton JL, et al. Evaluation of immunoassays for detection of antibodies to human herpesvirus 7. Clin Diagn Lab Immunol. 1996;3:79-83.

Braun DK, Dominguez G, Pellett PE: Human herpesvirus 6. Clin Microbiol Rev. 1997; 10(3):521-567

Buchwald D, Ashley RL, Pearlman T, et al. Viral serologies in patients with chronic fatigue and chronic fatigue syndrome. J Med Virol. 1996;50:25-30.

Carrigan DR, Knox KK, Tapper MA. Suppression of human immunodeficiency virus type 1 replication by human herpesvirus-6. J Infect Dis. 1990;162:844-851.

Caserta MT, Hall CB, Schnabel K, et al. Neuroinvasion and persistence of human herpesvirus 6 in children. J Infect Dis. 1994;170:1586-1589.

Cone RW, Hackman RC, Huang ML, et al. Human herpesvirus-6 in lung tissue from patients with pneumonitis after bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1993;329:156-161.

Corbellino, M, Lusso P, Gallo RC, et al. Disseminated human herpesvirus 6 infection in AIDS. Lancet. 1993;342:1242-xx.

Cone RW, Huang ML, Ashley R. Human herpesvirus 6 DNA in peripheral blood cells and saliva from immunocompetent individuals. J Clin Microbiol. 1993;31:1262-1267.

Coyle PV, Briggs M, Tedder RS, et al. Comparison of three immunoassays for the detection of anti-HHV6. J Virol Methods. 1992;38:283-295.

Dewhurst S, McIntyre K, Schnabel K, et al. Human herpesvirus 6 (HHV-6) variant B accounts for the majority of symptomatic primary HHV-6 infections in a population of U.S. infants. J Clin Microbiol. 1993;31:416-418.

Di Luca D, Dolcetti R, Mirandola P, et al. Human herpesvirus 6: A survey of presence and variant distribution in normal peripheral lymphocytes and lymphoproliferative disorders. J Infect Dis. 1994;170:211-215.

Drobyski WR, Knox KK, Majewski D, et al. Fatal encephalitis due to variant B human herpesvirus-6 infection in a bone marrow-transplant recipient. N Engl J Med. 1994;330:1356-1360.

Fairfax MR, Schacker T, Cone RW, et al. Human herpesvirus 6 DNA in blood cells of human immunodeficiency virus-infected men: Correlation of high levels with high CD4 cell counts. J Infect Dis. 1994;169:1342-1345.

Fox J, Briggs M, Tedder RS. Antibody to human herpesvirus 6 in HIV-1 positive and negative homosexual men. Lancet. 1988;2:396-397.

Gompels UA, Nicholas J, Lawrence G, et al. The DNA sequence of human herpesvirus-6: Structure, coding content, and genome evolution. Virology. 1995;209:29-51.

Hall CB, Long CE, Schnabel KC, et al. Human herpesvirus-6 infection in children: A prospective study of complications and reactivation. N Engl J Med. 1994;331:432-438.

Kempe CH, Shaw EB, Jackson JR, et al. Studies on the etiology of exanthem subitum (roseola infantum). J Pediatr. 1950;37:561-568.

Kidd IM, Clark DA, Ait-Khaled M, et al. Measurement of human herpesvirus 7 load in peripheral blood and saliva of healthy subjects by quantitative polymerase chain reaction. J Infect Dis. 1996;174:396-401.

Kondo K, Hayakawa Y, Mori H, et al. Detection by polymerase chain reaction amplification of human herpesvirus 6 DNA in peripheral blood of patients with exanthem subitum. J Clin Microbiol. 1990;28:970-974.

Knox, KK, Carrigan DR. Disseminated active HHV-6 infections in patients with AIDS. Lancet. 1994;343:577-578.

Levy JA, Ferro F, Greenspan D, et al. Frequent isolation of HHV-6 from saliva and high seroprevalence of the virus in the population. Lancet. 1990;335:1047-1050.

Lusso P, Ensoli B, Markham PD, et al. Productive dual infection of human CD4+ T lymphocytes by HIV-1 and HHV-6. Nature. 1989;337:370-373.

McCullers JA, Lakeman FD, Whitley RJ. Human herpesvirus 6 is associated with focal encephalitis. Clin Infect Dis. 1995;21:571-576.

Mendel I, de Matteis M, Bertin C, et al. Fulminant hepatitis in neonates with human herpesvirus-6 infection. Pediatr Infect Dis J. 1995;14:993-997.

Mukai T, Yamamoto T, Kondo T, et al. Molecular epidemiologic studies of human herpesvirus 6 in families. J Med Virol. 1994;42:224-227.

Okuno T, Higashi K, Shiraki K, et al. Human herpesvirus 6 infection in renal transplantation. Transplantation. 1990;49:519-522.

Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science. 1986;234:596-601.

Spira TJ, Bozeman LH, Sanderlin KC, et al. Lack of correlation between human herpesvirus-6 infection and the course of human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 1990;161:567-570.

Steeper TA, Horwitz CA, Ablashi DV, et al. The spectrum of clinical and laboratory findings resulting from human herpesvirus-6 (HHV-6) in patients with mononucleosis-like illnesses not resulting from Epstein-Barr virus or cytomegalovirus. Am J Clin Pathol. 1990;93:776-783.

Straus SE. Human Herpesvirus type 6 and 7. In: Mandell Gl, Bennett JE, Dolin R. (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Churchill Livingstone, New York. 2000:1613-1618.

Suga S, Yoshikawa T, Asano Y, et al. IgM neutralizing antibody responses to human herpesvirus-6 in patients with exanthem subitum or organ transplantation. Microbiol Immunol. 1992;36:495-506.

Suga S, Yoshikawa T, Asano Y, et al. Human herpesvirus-6 infection (exanthem subitum) without rash. Pediatrics. 1989;83:1003-1006.

Tanaka-Taya K, Kondo T, Mukai T, et al. Seroepidemiological study of human herpesvirus-6 and -7 in children of different ages and detection of these two viruses in throat swabs by polymerase chain reaction. J Med Virol. 1996;48:88-94.

Torelli G, Marasca R, Luppi M, et al. Human herpesvirus-6 in human lymphomas: Identification of specific sequences in Hodgkin's lymphomas by polymerase chain reaction. Blood. 1991;77:2251-2258.

Valente G, Secchiero P, Lusso P, et al. Human herpesvirus 6 and Epstein-Barr virus in Hodgkin's disease: A controlled study by polymerase chain reaction and in situ hybridization. Am J Pathol. 1996;149:1501-1510.

Wyatt LS, Frenkel J. Human herpesvirus 7 is a constitutive inhabitant of adult human saliva. J Virol. 1992;66:3206-3209.

Yalcin S, Kuratsune H, Yamaguchi K, et al. Prevalence of human herpesvirus 6 variants A and B in patients with chronic fatigue syndrome. Microbiol Immunol. 1994;38:587-590.

Yalcin S, Karpuzoglu T, Suleymanlar G, et al. Human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 infections in renal transplant recipients and healthy adults in Turkey. Arch Virol. 1994;136(1-2):183-190

Yamanishi K, Okuno T, Shiraki K, et al. Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum. Lancet. 1988;1:1065-1067.

Yoshikawa T, Asano Y, Kobayashi I. Seroepidemiology of human herpesvirus 7 in healthy children and adults in Japan. J Med Virol. 1993;41:319-323.

 
 

ANA SAYFAYA DÖN